Im Jahre 1292 verließ Marco Polo China mit 14 Schiffen und über 600 Passagieren und Mannschaftsmitgliedern. 18 Monate später hatten nur ein Schiff und 18 Passagiere die Reise überstanden. Marco Polo hat sich nie dazu geäußert, was mit den verlorenen Schiffen geschehen ist.
Der Schatzsucher Nathan Drake macht sich auf die Suche nach der verlorenen Flotte und erkennt schon bald, dass Marco Polo ein viel größeres Geheimnis verbergen wollte – er war zu einer geheimen Expedition in das mythische Königreich Shambala aufgebrochen, um den legendären Cintamani-Stein zu finden, das Juwel, das gemäß der buddhistischen Mythologie Wünsche erfüllen kann.
Auf den Spuren von Marco Polo reist Drake durch die unterschiedlichsten exotischen Landschaften. In diesem Abenteuer erwartet ihn ein neuer gerissener Gegenspieler – Zoran Lazarevic, der gewissenlose Anführer einer paramilitärischen Privatarmee ist zu allem entschlossen, um den Stein für sich zu gewinnen.